近日，智能科技学院谢红研究员与上海科技大学生命科学与技术学院管吉松教授课题组在《自然通讯》（Nature Communications）在线发表题为《受神经活动调控的表观遗传因子Kdm4a，调节记忆印迹的生成并参与记忆的区分》（Kdm4a is an activity downregulated barrier to generate engrams for memory separation）的研究论文，首次采用在体内用无偏差基因敲除方法发现了全新的影响记忆印迹形成的表观遗传学基因。研究揭示了大脑中记忆印迹细胞的选择招募机制，发现表观遗传学调节因子Kdm4a参与脑内记忆信息存储分配的功能。该发现进一步揭示了大脑中记忆印迹形成的内源性驱动力和差异信息的分配特性，提示了研究记忆印迹网络模型的关键参数特征，对类脑光子芯片的智能化研究具有启发作用。
记忆印迹（memory engram）是学习过程中被激活的一群神经元，对记忆的形成、巩固、提取和分离至关重要。前期智能科技学院谢红研究员的相关工作揭示了大脑中记忆印迹神经元的相关动态特征。但记忆印迹是如何被选择和分配的，人们知之甚少。在记忆的编码阶段，被激活神经元细胞核发生显著的转录变化以及染色质结构的改变，这种活动依赖的染色质重塑主要由细胞核内的表观遗传学调节因子负责调控。前期研究中发现了对记忆印迹细胞的选择和分配起关键作用的唯一关键分子是转录因子CREB。大量研究围绕神经元的CREB被激活后如何被选择成为记忆印迹细胞展开，发现了长期记忆分配（allocation）和不同记忆分离（discrimination）的相关时间窗口。那么，长期记忆的记忆印迹细胞分配是否存在其它关键调节因素呢？有哪些重要的表观遗传学调节因子在记忆形成过程中，尤其是在记忆印迹细胞的招募过程中起关键作用？本研究针对表观遗传学基因设计CRISPR敲除文库，并将敲除文库引入及早基因报告小鼠的海马齿状回，来筛选抑制记忆印迹细胞招募的关键基因。通过无偏差的体内敲除筛选，本研究鉴定出组蛋白赖氨酸去甲基酶Kdm4a在生理情况下负责抑制记忆印迹的招募（图1）。
图1.记忆印迹筛调控因子筛选
本工作验证了体内敲减Kdm4a的表达会增加神经元被招募为记忆印迹的概率。同时，抑制Kdm4a在齿状回的表达能够增强动物对场景记忆的分辨能力，即记忆的分离。进一步的研究发现，这个关键因子在细胞中的表达量收到外界环境和发育状态的调控。记忆的编码引起的神经活动过程会造成Kdm4a的表达下降，而且这种活动依赖的表达下降特异出现在被招募的记忆印迹细胞中，没有表达下降的神经元就没有被招募形成该批次事件的记忆印迹，这样就加深了不同事件记忆之间的分离。在机制上，本研究发现Kdm4a锚定在钙通道蛋白Trpm7基因位点的外显子区域，通过去甲基化组蛋白H3K36me3从而导致新生RNA的转录停滞，并在Kdm4a离开后允许Trpm7的转录继续进行。
上科大学生命学院博士后郭修贤为该论文的第一作者。上科大生命学院管吉松教授与上理工智能科技学院谢红教授为该论文的共同通讯作者。上理工智能科技学院谢红教授长期致力于对大脑中记忆印迹神经元的记录和追踪，在该研究中共同制定了筛选参与分配与调控记忆印迹细胞的关键分子的研究策略，通过该研究测定了记忆印迹网络内源性调节的关键参数，揭示了记忆印迹网络特征的调节与动物的认知记忆特性的直接关系，为将来借鉴大脑记忆网路机制优化智能光子芯片设计奠定了基础。研究得到了上理工顾敏院士、上科大仓勇教授和庄敏教授的帮助。
